关于TNF-α拮抗剂依那西普治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的建议

　　肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂是一类生物制剂, 通过特异性、靶向性拮抗肿瘤坏死因子-α, 达到治疗风湿性疾病的目的。依那西普（重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白, 商品名益赛普®）, 是我国第一个上市的TNF-α拮抗剂, 于2005年和2007年分别获得我国食品药品监督管理局批准, 用于治疗类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）和银屑病（Ps）。截至2009年12月, 在国内发表的有关依那西普临床治疗和基础研究论文已逾百篇。为了科学、规范地使用依那西普, 国内风湿病学临床专家在总结国内外已发表风湿病治疗指南、TNF-α拮抗剂治疗指南和专家共识的基础上, 结合国内实际用药经验和国情, 参考了国外依那西普的相关数据, 就国内关于依那西普治疗RA和AS的有关问题进行了充分而认真的讨论并形成建议。本建议会随着临床证据的增加而不断完善和补充。

1. 依那西普的适应证
1.1 类风湿关节炎（RA）:
　　病人应符合（1）1987年美国风湿病学会（ACR）颁布的成人RA分类标准, 或者, （2）欧洲抗风湿病联盟（EULAR）与ACR联合制订的新版成人RA分类标准(1), 而且病情为中度或高度活动。在常规诊疗条件下评估病情时, 我们建议除了检查肿胀关节数、压痛关节数和CRP/血沉, 还应尽可能平行采用多种复合型评估指标（例如DAS44、DAS28、SDAI、CDAI等）。病人还应同时符合以下至少一种条件:
　　（1）传统DMARDs治疗失败: 即至少一种传统DMARDs充分治疗但无效或病人不耐受。充分治疗的定义是, 传统DMARDs以标准目标剂量（standard target dose）治疗至少3个月, 但起始剂量可以因人而异。如果不能耐受标准目标剂量, 则以治疗剂量（therapeutic dose）持续治疗至少3个月。基于欧美人群的循证医学建议将甲氨蝶呤（MTX）起始剂量（即治疗剂量）定为10～15mg/周, 根据临床应答和耐受性, 每2～4周增加5mg直至标准目标剂量即20～30mg/周。
　　（2）初治的早期RA: 我们建议将早期RA的病程界定为病程≤12个月。有不良预后因素者, 例如病程早期有影像学证实的关节破坏、高滴度(≥3倍正常值)的抗环瓜氨酸肽抗体和/或类风湿因子、病情中高度活动、女性患者, 初始治疗可以使用依那西普。
1.1.1合并用药: 治疗RA时, 推荐依那西普与MTX联合应用, 当MTX有禁忌或二者联合疗效欠佳, 也可以选用其它传统DMARDs。

1.2 强直性脊柱炎（AS）:
　　病人应符合（1）1984年纽约修订版强直性脊柱炎诊断标准, 或者, （2）国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）制订的中轴型脊柱关节炎分类标准(6), 而且病情活动。同时符合以下至少一种条件:
　　（1）患者首先顺序尝试过至少2种非甾体类抗炎镇痛药（NSAID）充分治疗, 即每种NSAID以最大耐受/推荐剂量治疗4周, 但无效或疗效欠佳。只有脊柱或骶髂关节受累表现的患者, 可以直接使用依那西普, 也可以联合使用依那西普与柳氮磺胺吡啶等传统DMARDs；
　　（2）有髋关节受累者, 或持续外周关节炎患者经传统DMARDs充分治疗但疗效欠佳者, 可以联合使用依那西普与传统DMARDs；
　　（3）常规治疗无效的有肌腱端炎症状的患者；
　　（4）其它TNF-α拮抗剂疗效欠佳或不能耐受者。

2. 依那西普的治疗剂量
　　依那西普治疗成年人RA和AS的标准剂量为25mg/次, 皮下注射, 每周2次。根据国内外已发表文献, 也可以采用每周一次50mg皮下注射(11-13)。

3. 依那西普的疗效评价和疗程
3.1  类风湿关节炎
3.1.1  评估疗效: 应定期检查的项目包括肿胀关节数、压痛关节数、医生和患者对疾病的总体评估。辅助检查包括ESR、CRP、血常规、肝肾功能, 以及联用传统DMARDs时所需的检查项目；双手、双腕以及其它有症状关节的影像学检查（X线、核磁共振和超声等）。
3.1.2  随访频率: 在尚未达到临床缓解或病情低度活动之前, 应每月至少随访一次, 病情稳定后, 至少每3个月随访一次。放射学摄片应一年一次。
3.1.3  疗程: 按依那西普标准剂量（50mg/周）持续治疗, 直至达到临床缓解或病情低活动度, 接着再巩固至少6个月, 之后有经济条件的可以继续用标准剂量治疗, 也可以逐渐减量直至停用依那西普并改用传统DMARDs维持治疗。根据已发表的多个随机对照临床试验的数据(2-5), 依那西普单用或联合传统DMARDs, 大多数患者可以在3至6个月实现临床缓解或低活动度。如果3个月内未能达到临床缓解或低活动度, 但已经获得其它改变（例如可以减少糖皮质激素用量, 或者DAS28评分自基线降幅大于0.6等）, 再延长依那西普标准剂量（50mg/周）治疗3个月。连续治疗6个月仍未实现临床缓解或低度活动, 则可以判为治疗无效而停用依那西普。
3.1.4  停药标准:（1）出现药物相关严重不良反应, 如包括活动性结核病在内的严重感染、狼疮样综合征、心力衰竭、肿瘤、脱髓鞘综合征等不良反应；（2）妊娠；（3）治疗失败（参见3.1.3中的相关描述）。

3.2  强直性脊柱炎　　
　　依那西普治疗AS起效迅速, 通常在2周内就有明显疗效(7-8), 长期用药2～4年时也能很好维持疗效(9-10)。
3.2.1  评估疗效: AS评估包括单个指标例如枕壁距、扩胸度、指地距等, 同时还应参考ASAS制订的核心指标, 包括病人整体功能状态、疼痛、病人对疾病活动度的全部评估、脊柱活动度、脊柱僵硬感以及疲劳等。判定治疗有效的标准为BASDAI相对变化应≥50%或绝对变化≥20mm（100mm视觉模拟尺）, 以及脊柱痛VAS（100mm视觉模拟尺）下降≥20mm（持续至少1周）。
3.2.2  评估时间和停药标准: 应在开始治疗后的第6～12周评估疗效, 如未能达到上述治疗有效标准, 应在第12周后进行第2次评估, 建议在12周内不宜减量或停用。如果治疗满12周而未达到上述治疗有效标准, 可以停用依那西普。
3.2.3 减量维持治疗: 12周后, 对于达到有效治疗的AS患者, 可以考虑依那西普减量（即每周25mg）, 或逐渐延长给药间隔, 在减量应用过程中应当每3月评估一次疗效。在减量或停药之后, 如病情复发, 可以恢复依那西普标准剂量（50mg/周）治疗。再次使用仍然有效。

4. 依那西普治疗的禁忌症和注意事项
4.1 禁忌证:
（1）活动性感染（包括活动性结核病、肝炎病毒感染高度活动期、其它病毒感染的活动期、细菌感染等）以及结核潜伏感染；
（2）纽约心功能分级（NYHA）为III或IV级的充血性心衰；
（3）恶性肿瘤, 除外皮肤基底细胞癌、已经治疗且至少有10年缓解期的肿瘤；
（4）既往脱髓鞘综合征病史或多发性硬化症病史。
4.2 注意事项4.2.1  注射部位反应: 是依那西普最常见不良反应, 发生率约为16～37%。大多为轻到中度、无需特殊处理。极个别病人可能需要停药处理。
4.2.2  结核感染
4.2.2.1  筛查  在应用依那西普治疗之前, 为排除活动性结核病（包括肺结核和肺外结核）以及结核潜伏感染者, 所有患者必须检查X线胸片, 应仔细体检和详细询问结核既往史、家族史以及近期与结核病人接触史。如果胸片结果不确定, 还可以进行CT检查, 以排除可疑。可用的辅助诊断工具还有结核菌素皮肤试验（PPD）。有条件并积累一定经验的地方可以考虑选用结核抗原特异性干扰素-α释放试验（IGRA）, 适用人群是PPD皮试阳性或临床不能排除活动性结核病的患者。
尽管PPD皮试有较多局限性, 但是对于强阳性（伴有肺部活动病灶）以及新近转阳的患者, 均应提高警惕。PPD阳性的标准多采用PPD硬结直径≥10mm, 强阳性为PPD硬结直径≥20mm或虽＜20mm但局部出现水泡和淋巴管炎。
干扰素-α释放试验（IGRA）的敏感性和特异性很高, 而且不受卡介苗接种的影响, 阳性检测结果支持活动性结核病或结核潜伏感染, 但是阴性结果也不能排除结核感染。IGRA检测结果为阳性者, 应高度怀疑为潜伏TB感染, 应先行抗结核治疗。
4.2.2.2  防治结核的建议
（1） 活动性结核病患者, 应首先接受标准抗结核方案充分治疗, 之后根据结核病情控制情况与结核病专科医生的评估意见, 并结合风湿性疾病病情需要, 仔细权衡利弊, 谨慎使用依那西普。
（2） 如临床急需治疗, 应在结核标准治疗或预防性治疗启动1～2个月后, 并征得结核病专科医生的同意和建议, 才可考虑应用依那西普治疗。
（3） 既往有结核病史, 已经接受过标准抗结核治疗, 目前没有结核活动的风湿病患者, 无需再进行预防性抗结核治疗, 可以应用依那西普, 但需临床密切随访。
（4） 既往结核未经足量治疗或临床高度怀疑结核潜伏感染或低度活动的患者, 建议进行预防性抗结核治疗。
（5） 结核标准治疗方案和预防性治疗方案应遵循当地结核病专科医生的建议。潜伏感染的治疗主要针对高危人群, 即青少年、有密切结核病接触史、新近PPD转阳以及HIV患者、IGRA阳性者, 而不是所有PPD皮试强阳性者均需要预防性治疗。以往预防性化疗方案是单用异烟肼, 由于耐药菌株的增多及避免诱导产生耐药, 目前采用两联或三联治疗（异烟肼、利福平和乙胺丁醇） 。在给预抗结核药物治疗前, 应查肝肾功能、血尿常规, 用药后2周、4周各查一次, 以后每4周复查一次。
（6） 对于没有预防性化疗的结核感染高危人群, 应该定期随访（每3～6个月查一次胸片）。
（7） 依那西普使用过程中发生结核病, 应立即停用依那西普并启动抗结核标准治疗。
（8） 依那西普治疗过程中以及停用之后6～12个月内, 应每三月一次进行随访, 随访时须询问结核特征性症状, 建议定期行X线胸片检查。
4.2.3  肝炎病毒感染
　　对于乙型和丙型肝炎病毒慢性感染患者, 目前还没有依那西普长期安全性数据。已有观察性研究提示, 依那西普应该禁用于活动性乙肝；对于非活动性HBsAg携带者以及隐匿性HBV携带者, 应用依那西普之前或应用过程中, 加用抗乙肝病毒治疗能有效预防和治疗HBV复制和再激活(14)；合并HCV感染患者接受依那西普相对于HBV要安全些, 而且能协同干扰素抗病毒。
4.2.3.1建议:
（1） 应用依那西普治疗前, 应明确HBV和HCV的感染状态和肝功能, 对于肝炎病毒携带者, 还应检查外周血病毒负荷水平；
（2） 依那西普禁用于急性病毒性肝炎患者；
（3） HBsAg阳性, 而且乙肝病毒复制或肝功能异常（ALT或AST水平升高超过正常上限≥2倍）的患者, 不宜使用依那西普；
（4） HBsAg阳性、肝功能正常但乙肝病毒复制, 应用依那西普的同时应加用抗乙肝病毒治疗；
（5） HBsAg阳性、乙肝病毒无复制且肝功能正常, 可以应用依那西普；
（6） 依那西普用于HBsAg阳性患者时, 应每1～3个月监测肝功能和外周血乙肝病毒DNA拷贝数。
4.2.4  其它感染的防治
（1）细菌感染:
　　有报道称TNF-α拮抗剂治疗时严重细菌性感染, 发生率为0.07～0.09/病人-年, 传统DMARDs对照人群的发生率为0.01～0.06/病人-年(15)。
（2）除外结核的机会性感染:
　　TNF-α拮抗剂可引发机会性感染, 如李斯特菌病、球孢子菌病或组织胞浆菌病, 但发生率极低。
　　对于发生严重细菌感染以及机会性感染的患者, 应立即停用TNF-α拮抗剂, 在抗感染治疗成功后再继续使用。

4.2.5  恶性肿瘤:
　　与健康人群相比, 慢性炎性疾病患者（高度活动性RA、AS）本身的淋巴瘤发病率是增加的。目前的资料显示使用TNF-α拮抗剂的RA患者发生淋巴瘤（尤其是非霍奇金淋巴瘤）的风险比总人群增加2倍以上(16), 这可能是由于应用这些制剂的患者病情较重、病程较长, 有较高的淋巴瘤发生危险。FDA于2009年发布48例儿童和青春期前少年接受TNF-α拮抗剂后发生淋巴瘤以及包括成人在内的147例白血病的分析报告(17)。由于这些癌症相对罕见, TNF-α拮抗剂治疗的儿童患者数量有限, 以及同时使用其它免疫抑制剂（88%）, 目前FDA还不能完全确定TNF-α拮抗剂与肿瘤发生之间相关性的强度。
　　虽有针对随机对照试验患者人群的荟萃分析显示TNF-α拮抗剂（英夫利昔和阿达木）治疗患者发生实体瘤的风险比大于1(18), 但迄今最大规模的一项前瞻性观察研究（6604例瑞典RA患者接受抗TNF-α治疗）以及其它大型观察研究并未证实TNF-α拮抗剂治疗会增加实体瘤发生风险(19-21)。最近发表的纳入5120例RA患者的德国生物制剂注册研究未发现TNF-α拮抗剂会增加有肿瘤既往史的RA患者（n=122）的肿瘤复发风险(22)。
4.2.5.1建议: TNF-α拮抗剂禁用于有淋巴瘤既往史患者, 有肿瘤前期病变者慎用。对于那些有肿瘤发生高风险以及有实体瘤既往史患者, 在抗TNF-α治疗过程中, 应密切监查恶性肿瘤的相关临床征象。
4.2.6  妊娠: 目前有关妊娠安全性的研究数据很少。已有的大多数观察性数据显示TNF-α拮抗剂使用者意外怀孕（多为怀孕头三个月）之后及时停药并继续妊娠, 则绝大多数患者能正常妊娠与分娩(23)。
4.2.6.1建议: 正在使用依那西普的女性患者应避孕, 也不宜哺乳。准备怀孕者, 应停用依那西普至少5个半衰期, 即停用依那西普15～30天。使用依那西普过程中意外怀孕, 建议立即停用。
4.2.7  心血管疾病: RA患者本身发生心脑血管病以及心血管事件死亡的相对风险就较正常人群增高。有多项研究提示(24-26), 依那西普能降低RA患者的心血管事件发生风险（心肌梗塞、脑卒中或短暂心肌缺血）。
4.2.7.1建议: 依那西普禁用于心功能分级Ⅲ或Ⅳ级的充血性心衰（CHF）患者。对于心功能Ⅰ或Ⅱ级的CHF患者, 应用依那西普之前应权衡利益与风险。
4.2.8  血液学: 有个别病例发生全血细胞减少和再生障碍性贫血的报告(16)。建议: 如出现血液系统的不良反应, 应停用依那西普, 并应对其原因进行分析。
4.2.9  自身免疫样综合征: 依那西普应用过程中可出现新发自身抗体, 没有证据表明治疗过程中新发的抗核抗体、抗DNA抗体或抗心磷脂抗体会增加狼疮样综合征的发生风险。依那西普发生狼疮样综合症的病例很少(27-28), 症状通常在停药6周至14个月内消失。
4.2.9.1建议: 如果在依那西普治疗过程中出现狼疮样综合征症状, 应当停止依那西普, 并对出现的临床症状和体征进行适当的治疗。
4.2.10  神经系统疾病 : 罕有报道应用依那西普发生脱髓鞘样综合征、视神经炎、横断性脊髓炎、多发性硬化症及脑白质病变(16), 停用依那西普后症状可改善或消失。
4.2.10.1建议: 有明确脱髓鞘样综合征或多发性硬化既往史者禁用依那西普。依那西普使用中如出现以上神经系统不良反应, 应立即停用并对症治疗。
4.2.11  外科手术: 在围手术前2至4周, 应停用依那西普。术后如果没有发生感染, 并且伤口愈合良好, 则术后可重新使用依那西普。
4.2.12  疫苗接种: 依那西普一般不影响人体产生针对流感病毒疫苗或肺炎球菌多糖疫苗的保护性抗体, 但相应的抗体滴度和保护力度可能会有小幅度下降, 尤其是与甲氨蝶呤联用时(29-32)。
4.2.12.1建议: 对于正在接受依那西普治疗的患者, 一般不建议接种疫苗。接种疫苗后如果出现原有风湿性疾病病情复发或加重, 这时可以使用依那西普。如需要接种活疫苗, 接种时间最好在开始依那西普治疗前的4周, 或在停药2～3周之后。

总结

依那西普是一类靶向性药物, 特异性拮抗TNF-α, 具有作用机制明确、临床效果明显、副反应低等特点。但由于在我国临床应用时间不长, 还需要对其疗效和安全性作长期的观察。在临床中应该结合病人的具体特点, 有的放矢的应用。

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