中信国健第五届益赛普高峰论坛纪要

　　2010年4月24-25日，在天津，来自全国的100多位从事风湿性疾病临床工作的专家学者参加了由上海中信国健药业股份有限公司主办的益赛普上市五周年暨第五届益赛普高峰论坛。本届论坛共设10个演讲主题，覆盖了类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)基础和临床研究热点，分享了益赛普治疗幼年特发性关节炎(JIA)以及复发性多软骨炎的经验，并介绍了生物制剂治疗患者接种疫苗的安全性以及肿瘤发生风险等。
 
一、中国专家组制订了TNF拮抗剂依那西普治疗RA和AS的建议
　　由我国40位风湿病学专家在总结我国首个TNF拮抗剂治疗RA和AS的临床经验、同时结合我国国情并参考国外相关临床数据基础上了形成了依那西普治疗RA和AS的建议。由赵岩教授和鲍春德教授分别介绍了该建议的治疗适应证、剂量和用法以及药物安全性。该建议将为我国风湿界规范、合理使用TNF拮抗剂依那西普提供参考依据。
 
二、RA的临床研究进展
1. 解读ReABLE试验
　　北京协和医院的赵岩教授介绍了益赛普联合甲氨蝶呤(MTX)治疗活动性RA(试验缩写为ReABLE)达52周的部分数据，并重申了当今RA治疗目标。ReABLE试验是北京协和医院、北京第一医科大学、白求恩国际和平医院联合进行的益赛普IV期临床试验，评价益赛普联合MTX治疗活动性RA 52周的临床疗效和安全性、影像学改变及骨代谢影响。这也是国内首个以放射学变化为主要观察终点的生物制剂治疗RA的临床试验。与基线相比，24周时益赛普联合MTX治疗RA的放射学评估无明显进展。52周时ACR20达标率为90%，远高于欧美临床数据。为何黄种人使用TNF拮抗剂治疗RA的疗效比白种人更好，目前国际上也逐渐对这一现象发生了兴趣。52周时临床缓解率和低度活动率与欧美数据相近。另外值得关注的是，24周较12周的各项达标率有明显的提升，这提示了长期、规范使用TNF拮抗剂治疗的重要性。
 
2. 治疗RA，我们能否做的更好？
　　北京大学第一医院的张卓莉教授介绍了类风湿性关节炎(RA)治疗进展，同时强调了早期治疗的重要意义。
　　当今RA治疗策略主要包括两方面，即达标治疗和早期治疗。活动性RA的主要治疗目标是达到临床缓解，而对于慢性长病程RA患者，更合理的治疗目标是低度活动度。在急性活动期坚持密切随访和病情评估，根据评估结果及时调整治疗方案，并尽可能长期维持已达到的缓解或低活动度，对改善RA病人长期预后是非常重要的。
　　由于RA骨破坏可以很早就出现而且病程早期的骨破坏进展迅速，所以在病程早期就应该积极干预。2008年美国风湿病学会(ACR)在RA治疗建议中将早期RA定义为6个月，另外还提出了病程小于三个月的早早期RA概念。EULAR与ACR联手在2009年ACR年会上推出了新的RA分类标准，将有助于早期RA的诊断。2009年新版RA分类标准强调了持续≥6周的滑膜炎以及高滴度抗CCP抗体或类风湿因子，这是有较多证据支持的，例如Bos等学者于2010年报道对147例关节痛病人前瞻性随访2年发现基线抗CCP抗体阳性而非IgM-RF，是2年内关节痛病人发生为关节炎的危险因素。
　　原来应归为未分化关节炎(UA)或极早期炎性关节炎(VEIA)的病人接受积极抗炎治疗的结局如何呢？van Dongen等学者于2007年报道的一项随机双盲安慰剂对照试验(缩写为PROMPT)显示每周15毫克MTX治疗达12个月可以明显降低抗CCP抗体阳性(而非抗CCP抗体阴性)的UA患者演变为RA的病人百分比。Verstappe等学者于2010年报道一项随机对照试验显示连续肌注德宝松(80mg/周)3周，在之后12个月内需要开始传统DMARDs治疗的病人累积百分比低于安慰剂组(19.8%比10%）。Emery等学者于2010年报道一项小样本的随机双盲安慰剂对照试验显示，治疗6个月后停药并继续观察至第12个月时，阿贝西普(Abatacept)组UA患者(病程<18个月)演变为符合1987年RA分类标准的病人百分比低于安慰剂组(12/26(46%)比16/24(67%))，而且抑制了放射学进展；在共计2年的各个随访点，阿贝西普治疗组的DAS28缓解率和无肿胀关节的病人百分比均高于安慰剂组。
　　综上所述，早期干预能阻止UA或VEIA发展成为RA。随着各种生物制剂的问世、治疗策略的不断优化以及寻找更早干预的基础和临床证据，我们可以期待未来有更多的放射学缓解、免疫学缓解，甚至预防关节炎的发生。
 
三、AS的临床研究进展
1.       炎症与AS的结构损伤
　　中国人民解放军总医院的黄烽教授以“炎症与AS结构损伤”为题，重点综述了AS发病机制中重要信号通路系统的研究进展，由此解释了使用TNF拮抗剂积极治疗骶髂关节放射学阴性早期中轴脊柱关节炎(SpA)的重要性，并指明未来针对新靶点开发药物用于抑制晚期AS患者中轴退行性变的必要性与可行性。
　　骨重塑是新骨形成与骨吸收之间相互偶联、相互平衡的过程。AS与RA的病理表现虽然都有炎症和骨破坏，但是RA骨破坏后缺乏修复而AS表现为活跃的修复和新骨形成。AS和RA骨重塑分子机制也反映了这一明显差异。
　　最早阐明的相关信号通路是NFkB受体活化因子配基(RANKL)与骨保护素(OPG)系统。TNF-α可上调RANKL并抑制OPG从而促进破骨细胞成熟与活化。尽管TNF拮抗剂显著减轻SpA滑膜炎症，对滑膜组织NFkB/RANKL/OPG系统的表达却无明显影响，提示SpA炎症与RANKL信号通路介导的骨侵蚀之间可能存在着“分离”现象。佐剂诱发关节炎大鼠模型(AIA)和胶原诱发关节炎大鼠模型(CIA) 在骨赘形成之前均出现了小的骨侵蚀病灶以及破骨细胞数量增加，在大鼠出现炎症和骨侵蚀改变后给予TNF-α拮抗剂和OPG均不能抑制骨赘的形成，提示一旦SpA关节炎所诱发的新骨形成机制已经启动，骨赘的生长不再依赖炎症和RANKL介导的骨侵蚀。临床随访发现虽然基线时有MRI炎症的椎体在2年后退行性变发生率较多，但是基线时没有发现炎症的椎体也会出现新发韧带骨赘，提示炎症与放射学损害存在“关联”，同时也存在“分离”。
　　WNT/β-catenin是调节关节结构重塑的重要信号通路。该途径活化可上调成骨细胞中OPG的表达，进而抑制破骨细胞的分化成熟。抑制间质干细胞的β-catenin表达可有效阻止成骨细胞的分化。Dickkopf-1(DKK-1) 和硬骨素(sclerostin)都能抑制WNT/β-catenin信号通路，它们在AS患者外周血中表达水平均低于RA患者以及健康对照。TNF-α可以上调DKK-1表达，从而抑制WNT介导的成骨作用。经TNF拮抗剂治疗后，RA患者外周血DKK-1水平下降而AS患者则上升。阻断DKK-1，可以诱导TNF-α转基因小鼠的骶髂关节出现融合。WNT/β-catenin信号通路与前列腺素信号通路之间存在交叉，前列腺素E2可上调WNT通路而下调DKK-1和硬骨素。
　　20多种骨成形蛋白(BMP)中只有BMP-2能单独诱导成骨。BMP-2在活动期AS患者骶髂关节滑膜中的表达明显增强，而在健康者骶髂关节滑膜中不表达。TNF-α和IL-1等促炎细胞因子均可促进BMP-2表达。
　　由此可见TNF-α通过调节DKK、BMP和WNT，从而影响骨代谢过程，但是也应注意到AS炎症与新骨形成之间有明显的“分离”现象。
　　一项长达7年的回顾性研究表明，对于骶髂关节放射学阴性但有MRI活性炎症证据的极早期AS而言，采用TNF拮抗剂治疗2～3年达到MRI缓解，之后4年不用药也可以维持疾病不复发。
　　综上所述，炎症与AS脊柱新骨形成之间的关系还有待更多的基础和临床研究验证。不论新骨形成之前是否出现软骨和骨的破坏，炎症总是必需的，而新骨发生与炎症之间可以相距很长时间。基于TNF-a在炎症中的中心地位，目前的基础和临床研究证据支持TNF拮抗剂在早期SpA患者中的应用，这样有可能阻止影像学进展。对于中晚期的病例，一方面需要更长期地观察TNF拮抗剂对中轴退行性变的影响，另一方面也要加紧寻找新的治疗靶点。
 
2. 益赛普经骶髂关节腔注射治疗强直性脊柱炎的探索性研究
　　广东省人民医院张晓教授介绍了她领导的科研小组近来开展的CT引导下经骶髂关节腔(SIJ)注射益赛普治疗强直性脊柱炎的探索性研究，旨在评价该方法的疗效和安全性。SIJ组共入选16例AS患者，分别在第0、4、8周经骶髂关节注射25mg益赛普。对照组共20例AS，接受皮下注射益赛普(25mg/次, 一周2次，共16次)。
　　比较SIJ组8周后SIJ活检标本病理学光镜检查发现滑膜炎和起止点炎较基线有显著改善而软骨退化、软骨下骨板破坏在治疗前后无明显变化。这与MRI检查结果相吻合，即SIJ注射组8周时注射侧SIJ的骨髓水肿、脂肪沉积均较基线时有显著改善，但软骨线、软骨下骨板以及骨硬化均较基线无明显变化。单光子发射计算机断层成像(SPECT)也证实治疗8周后时注射侧SIJ的感兴趣区域(ROI)放射性核素活性均值较基线显著降低。SIJ组治疗后活检标本中炎症细胞指数也较治疗前有明显下降，活检标本中TNF-a和TGF-β的mRNA表达水平在治疗后显著降低，而IL-6的mRANA水平治疗前后无显著变化。
　　SIJ组患者毕氏强直性脊柱炎病情活动指数(BASDAI)、疲劳感、晨僵、骶髂关节局部压痛和病人全面评估均均较基线有显著改善，但是脊柱痛和外周关节肿痛无明显改善。益赛普全身治疗组的上述指标在治疗前后均有显著改善。全身治疗组在改善脊柱痛和外周关节肿痛方面优于SIJ组。全身治疗组有3例感染和1例肝功能异常SIJ注射益赛普治疗组未出现感染以及肝功能异常，仅有1例一过性皮疹。两组患者经治疗后均可减/停非甾体类抗炎药(NSAID)和糖皮质激素。SIJ组治疗8周的费用约为益赛普皮下注射注射组的三分之一。
　　对于病程早期或病变局限于骶髂关节，或者不能耐受全身应用益赛普的AS患者，骶髂关节腔注射益赛普是值得尝试的方法。
 
3. 上海交通大学仁济医院陈盛医生报道了一例早期SpA患者经益赛普治疗2年后获得MRI缓解。
　　一位17岁男性，出现腰背痛和左髋痛3月余，HLA-B27阳性，CT显示骶髂关节面略模糊、部分骨质吸收，MRI发现左侧骶髂关节骨髓水肿。经西乐葆治疗2个月、联合柳氮磺胺吡啶充分治疗5个月，加用口服糖皮质激素(10mg/日)3个月，但并病情仍持续活动。2007年12月开始使用依那西普标准剂量(50mg/周)，效果显著，之后减量维持了2年。2年后复查MRI，未见任何炎症病变，也未出现骨质破坏。由此说明早期SpA患者，即骶髂关节放射学阴性但有MRI证实的活动性炎症，尽早积极抗炎治疗对于改善长期预后有重要意义。陈盛医生还介绍了国际脊柱关节炎评估工作组(ASAS)与类风湿关节炎临床试验疗效评估标准(OMERACT)MRI工作组联合制订的骶髂关节炎MRI定义，该定义适用于中轴型SpA的诊断与分类。MRI可以发现诸如骨髓水肿(BMO)/骨炎、滑膜炎、附着点炎和滑囊炎等与SpA相关的活动性炎症病变。其中, 确实存在BMO/骨炎是定义活动性骶髂关节炎的必要证据。单独出现的其它炎症性损伤, 诸如滑膜炎、附着点炎或滑囊炎等, 而不伴有BMO/骨炎, 不足以定义MRI骶髂关节炎。
 
四、其他热点
1. 益赛普在儿童风湿性疾病中的应用
　　首都医科大学附属北京儿童医院的李彩凤教授介绍了益赛普在儿童风湿性疾病中的应用情况。北京儿童医院从2006年-2009年共入组103例JIA患者，益赛普0.4mg/kg/次，皮下注射, 一周2次, 同时联用MTX,，连续用药至少3个月。益赛普起效迅速，首次应用3天后，所有患者疼痛症状缓解。第12周时ACR pedi 30/50/70达标率分别是76%、56%和25%，ESR、CRP等炎性指标下降。总体安全性较好。
 
2. 风湿病与疫苗
　　接种疫苗是通过激活免疫系统起作用的，而治疗风湿性疾病的药物在一定程度上会抑制免疫系统。所以在治疗风湿病过程中能否接种疫苗，接种的疫苗是否能起到保护作用，是大家比较关心的。尤其对于儿童群体，在成长过程中需要接种很多疫苗，这个问题就更值得关注。北京协和医院田新平教授在高峰会上分享了生物制剂对疫苗影响的一系列文献，主要观察的是TNF拮抗剂是否影响疫苗接种的效果。根据文献报道，使用TNF拮抗剂对流感疫苗、肺炎疫苗、麻腮风三联疫苗以及破伤风的接种效果，影响不大。也许在产生抗体的滴度上会略低于未使用TNF拮抗剂的，但在保护率上没有差别，即同样能起到保护作用。同时也提到，疫苗抗体产生的水平可能跟与疫苗接种距离使用TNF拮抗剂的时间有关。
 
3. TNF拮抗剂会增加肿瘤的发生风险吗？
　　经过几十年的研究，已经知道多种风湿性疾病可以增加恶性肿瘤的风险，这也是风湿界一直关注的焦点之一。由于近年来生物制剂的使用，使得这个问题更加复杂。很多医生也对TNF拮抗剂是否增加肿瘤的发生风险存有疑问。第四军医大学西京医院的朱平教授就此问题跟大家做了探讨。朱平教授分享了10个队列研究，其中包括有芬兰、瑞典、丹麦的大样本队列研究。总体比较下来，消化系统肿瘤相对的危险性比正常人群略低，特别是结肠癌，在几个大的实验当中，标化发生率比只有0.8、0.6、0.8。但是值得重视的是，在淋巴瘤方面，在淋巴瘤方面有增高的趋势，在芬兰、丹麦和瑞典的实验当中，标化发生率比分别是2.7、2.4、2。朱教授还引用了迄今为止最大的瑞典住院数据库的资料，近5万人。分别比较RA患者和总人口数、RA患者中使用不同治疗方法的肿瘤发生风险。结果发现，RA患者的肿瘤发生风险高出正常人群10%-15%；而在RA总人群中，是否使用TNF拮抗剂其肿瘤发生风险没有显著差别。但是美国FDA在不良事件检查系统中发现，应用TNF-α抑制剂过程当中，发现30例儿童，13到18岁患者发生肿瘤，其中包括淋巴瘤。经过一年的评估，FDA于09年8月4号发布了初步评估的报告。48例患者中，有一半是淋巴瘤，另外还有白血病、黑色素瘤和实体瘤等。当然这些患者有88%也使用了AZA和MTX等免疫抑制剂。尽管目前不能排除TNF-α在儿童和青春初期少年肿瘤发生中的作用，目前FDA的结论，使用TNF-α抑制剂肿瘤发生风险是有增加的。但朱教授认为，因为RA长期的活动，本身就增加肿瘤的可能性。跟普通病人去对照，可能会得到比较偏差的结论。对此还有很多探索性的工作要做。
 
4. 复发性多软骨炎
　　中国人民解放军白求恩国际和平医院的李振斌教授介绍了益赛普成功治疗一例复发性多软骨炎(RP)的案例并进行了文献回顾。该病例为一名58岁男性，最初采用强的松30毫克，氨苯砜50毫克进行治疗，十天以后双耳红肿疼痛减轻。一个月后复发，用氨苯砜，加用益赛普25毫克治疗，3月以后复诊，双耳廓肿痛明显减轻，触痛不明显，症状显著缓解。目前国内外都有应用TNF-a拮抗剂治疗RP的报道，称可迅速改善临床症状，这强烈提示促炎细胞因子TNF-a可能参与RP发病机制。但由于TNF拮抗剂治疗RP病例数相对较少，它是否可以减慢或阻止RP的长期进展，尚有待进一步研究证实。